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記者7月1日從西湖大學(xué)獲悉，該校醫(yī)學(xué)院周挺研究團(tuán)隊(duì)揭示了樹突狀細(xì)胞在組織間隙遷移過程中，被腫瘤微環(huán)境抑制的新機(jī)制。他們還提出利用Pde5抑制劑——西地那非恢復(fù)樹突狀細(xì)胞功能的新型腫瘤免疫治療策略。相關(guān)研究日前刊發(fā)在《自然》期刊。

“作為免疫系統(tǒng)的‘情報(bào)員’，樹突狀細(xì)胞負(fù)責(zé)將腫瘤抗原信息傳遞至引流淋巴結(jié)，激活T細(xì)胞發(fā)起攻擊。”周挺介紹。

既然樹突狀細(xì)胞和T細(xì)胞的關(guān)系如此密切，它在腫瘤免疫中扮演著什么角色？研究團(tuán)隊(duì)通過分析人類胰腺癌、乳腺癌和結(jié)直腸癌患者的樣本發(fā)現(xiàn)，隨著腫瘤進(jìn)展，引流淋巴結(jié)中成熟的樹突狀細(xì)胞數(shù)量顯著減少。團(tuán)隊(duì)成員湯海潮嘗試采用全基因組編輯篩選方法，探尋樹突狀細(xì)胞減少的原因。

研究團(tuán)隊(duì)從小鼠骨髓中采集樹突狀細(xì)胞的前體細(xì)胞，并進(jìn)行高通量的全基因組CRISPR編輯。然后，他們將經(jīng)過隨機(jī)基因編輯的樹突狀細(xì)胞，移植入小鼠的腫瘤部位，觀察哪些樹突狀細(xì)胞能夠來到引流淋巴結(jié)。

“研究發(fā)現(xiàn)，磷酸二酯酶家族成員Pde5是最顯著的調(diào)節(jié)因子?！敝芡忉屨f，實(shí)驗(yàn)證實(shí)，敲除Pde5可顯著增強(qiáng)樹突狀細(xì)胞進(jìn)入引流淋巴結(jié)。

Pde5的功能是降解環(huán)磷酸鳥苷（cGMP），而cGMP可促進(jìn)細(xì)胞遷徙。研究團(tuán)隊(duì)成員韋宗仿利用膠原凝膠模型和納米級超分辨成像發(fā)現(xiàn)，cGMP可提升樹突狀細(xì)胞骨架收縮能力，加速細(xì)胞運(yùn)動。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤微環(huán)境中一氧化氮稀少，導(dǎo)致cGMP合成不足，因此樹突狀細(xì)胞遷移能力減退，削弱了腫瘤免疫循環(huán)。

研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，Pde5抑制劑——西地那非可顯著提升樹突細(xì)胞遷移能力，增強(qiáng)腫瘤特異性T細(xì)胞應(yīng)答，控制腫瘤生長，且與PD-1抗體聯(lián)用有協(xié)同效應(yīng)。

“這項(xiàng)研究首次意外發(fā)現(xiàn)西地那非的免疫學(xué)機(jī)制，為人們重新使用西地那非作為免疫治療藥物提供了新的理論基礎(chǔ)。”周挺表示，面對復(fù)雜的腫瘤，人類的免疫治療武器庫并不充足。這項(xiàng)研究希望為腫瘤免疫機(jī)制研究以及臨床應(yīng)用提供一些新的思考。

（西湖大學(xué)供圖）